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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/2623

Title: Human notch1 and pin1 unveil a molecular circuitry involved in tumorigenesis
Authors: Tiberi, Luca
Supervisor/Tutor: Del Sal, Giannino
Co-supervisor: Rustighi, Alessandra
Issue Date: 1-Apr-2008
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Cancers arise as somatic cells mutate and escape the control of cell cycle, survival or death. These processes are normally regulated by several signalling pathways and recently several studies highlight the potential importance of the Notch1 signaling pathway in human cancer. Notch activation has been involved in several mouse models of mammary carcinogenesis and recently also in human breast cancer. Importantly loss of Numb, a negative regulator of Notch1, has been observed in about 50% of breast carcinomas (Pece et al., 2004). Expression of Notch1 and Ras correlates in breast carcinomas and expression of the Notch1 pathway ligand Jagged1 is a potential markers for breast cancer progression (Reedijk et al., 2005). Furthermore, the Notch1 interplay with pathways such as Wnt, c-Myc, is subverted in breast cancer, thus suggesting that Notch could be a target for drug-based therapy of breast cancer . Intriguingly also the prolyl-isomerase Pin1 is crucial in breast cancer and in several human malignancies through modulation of these pathways. Alterations of Pin1 have been implicated in the amplification of oncogenic signals, as demostarted by its cooperation with the Neu/Ras pathway in mammary tumorigenesis (Wulf et al., 2001) . The aim of this work was to unveil a possible role of Pin1 in the regulation of Notch1 pathway in breast cancer. Pin1 directly interacts with phosphorylated Notch1, and increases Notch1 cleavage by gamma-secretase. Accordingly, Pin1 contributes to Notch1 transforming properties in human breast cells. Notch1 in turn up-regulates Pin1, thus establishing a feed-forward loop that amplifies Notch1 signalling. Importantly human breast cancers bearing elevated levels of Pin1 have also deregulated expression of activated Notch1 and Hes-1 and these data underscore the relevance of our observations for human carcinogenesis.
La pathway di Notch1 è molto importante in molti processi cellulari come, il mantenimento delle cellule staminali, il differenziamento e nel controllo del cell-fate decision. Infatti la deregolazione della pathway di Notch1 è stata associata a molti disordini durante lo sviluppo embrionale e a molti tipi di tumori umani. Notch1 è un recettore di membrana e la sua attivazione passa attraverso il legame con un ligando che provoca due successivi tagli del recettore, liberando un frammento citoplasmatico chiamato dominio intracellulare di Notch1 (N1ICD). N1ICD trasloca nel nucleo e modula l'espressione di molti geni bersaglio. Recentemente è stato trovato un coinvolgimento della pathway di Notch1in molti tumori umani compreso quello della mammella. Inoltre Notch1 interagisce con molte pathway coinvolte in questo tipo di tumore, come la pathway di Ras, Wnt e c-myc. Interessantemente le varie proteine coinvolte in queste pathway sono regolate direttamente da segnali di fosforilazione in Serine o Treonine che precedono una Prolina. Recentemente la prolil-isomerasi Pin1, un enzima che lega e isomerizza questo tipo di legami fosfo Ser/Tre-Pro, è emersa come un importante regolatore di molto substrati fosforilati che a loro volta sono coinvolti nel ciclo cellulare, nella replicazione del DNA e nell'apoptosi. Pin1 è over-espressa in molti tumori umani e recentemente è stato trovato un suo coinvolgimento nel tumore della mammella e nella regolazione della pathway di Ras ed ErbB2. Durante il mio dottorato abbiamo trovato che Pin1 lega il recettore Notch1 e ne regola la sua attivazione. Pin1 potenzia il taglio di Notch1 da parte della gamma secretasi, portando ad un incremento dei livelli proteici di N1ICD e aumentando la capacità trasformante di Notch1. Inoltre abbiamo trovato che N1ICD è in grado di indurre la trascrizione di Pin1 così da generare un circuito positivo tra le due proteine. Analizzando 150 tumori umani della mammella abbiamo osservato una forte correlazione tra l'over-espressione di Pin1 e l'attivazione della pathway di Notch1. Interessantemente questo circuito molecolare tra Notch1 e Pin1 potrebbe svolgere un ruolo molto importante nel tumore della mammella.
PhD programme: MEDICINA MOLECOLARE
Description: 2006/2007
Keywords: Notch1, Pin1, Breast Cancer, gamma-secretase
Main language of document: en
Type: Tesi di dottorato
Doctoral thesis
Scientific-educational field: BIO/13 BIOLOGIA APPLICATA
NBN: urn:nbn:it:units-7214
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