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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/3067

Title: Functional activity of putative sigma1 receptor ligands in animals with Alzheimer's like neurodegeneration
Other Titles: Attività funzionale di ligandi sigma1 agonisti in modelli animali di neurodegenerazione di tipo Alzheimer
Authors: Antonini, Vuokko
Supervisor/Tutor: Leanza, Giampiero
Leanza, Giampiero
Issue Date: 27-Mar-2009
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta la causa principale di demenza negli anziani. L’AD è una malattia del cervello progressiva e irreversibile che distrugge lentamente le capacità cognitive nei pazienti affetti. Dato il continuo incremento della popolazione anziana in Europa, questa e altre malattie legate all’invecchiamento potrebbero costituire in futuro una vera emergenza sanitaria. Al momento non esiste alcuna cura per l’AD, e i farmaci disponibili producono solo lievi miglioramenti non privi d’effetti collaterali. La ricerca di nuovi composti, che siano in grado di migliorare i deficit di memoria e/o ridurre la progressiva neurodegenerazione, sta progredendo. Tuttavia, sono ancora necessari solidi dati pre-clinici sulla loro efficacia in modelli animali appropriati prima di procedere alle loro applicazioni cliniche. Si è osservato che il recettore sigma-1, clonato di recente, è coinvolto in processi d’apprendimento e memoria. Il fatto che i ligandi per i recettori sigma-1 migliorano la performance comportamentale, in modelli animali di disfunzioni cognitive, ha aperto nuove prospettive alla ricerca di farmaci per l’AD. Nella presente tesi, sono riportati dati che suggeriscono l’efficacia di due nuovi sigma-1 agonisti [(±) PPCC and (-) MR22] sui deficit comportamentali indotti da un’immunotossina selettiva per il sistema colinergico. Il presente lavoro si basa principalmente su tre considerazioni: la peculiare distribuzione dei siti di legame di sigma-1, in zone della corteccia e dell’ippocampo classicamente associate ai fenomeni d’apprendimento e memoria; gli effetti permissivi dei ligandi del recettore sigma sulla neurotrasmissione colinergica; la capacità dei recettori sigma attivati di sostenere le funzioni cellulari, incluse quelle modificate a seguito dell’ esposizione a peptidi amiloidi. A questo scopo, sono stati utilizzati due diversi paradigmi di lesione. Nel primo studio sono state indotte, iniettando nei ventricoli laterali dosi crescenti dell’immunotossina 192 IgG-Saporin, lesioni colinergiche di diversa intensità che danno origine a deficit cognitivi d’entità variabile. In questo caso sono stati testati gli effetti anti-amnesici del composto (±) PPCC. Nel secondo studio è stato introdotto un nuovo modello murino di patologia di AD, iniettando simultaneamente la 192 IgG-Saporin e il peptide amiloide (25-35) nei nuclei del prosencefalo della base e nell’ippocampo rispettivamente. Questo studio ha permesso di evidenziare le relazioni fra la perdita di neuroni colinergici, l’espressione e il processamento dell’amiloide e i disturbi cognitivi. Inoltre ha messo in risalto il possibile ruolo positivo dell’agonista sigma-1 (-) MR22. Il primo esperimento ha messo in luce come il (±) PPCC, somministrato per via intraperitoneale, sia in grado di migliorare le abilità di navigazione spaziale. Questo avviene sia negli animali lesionati mediante dosi crescenti di 192 IgG-Saporin, che in modelli in cui i recettori colinergici sono bloccati farmacologicamente (atropina). Tuttavia, nessun effetto visibile è stato riscontrato in animali privi di lesione. Il secondo studio ha confermato i risultati precedenti e ha posto in evidenza come l’agonista sigma-1 (-) MR22, iniettato nei ventricoli cerebrali, sia in grado di normalizzare significativamente l’espressione del precursore proteico del peptide amiloide (APP) in ippocampo e corteccia, e di migliorare le performance cognitive degli animali lesionati. Le modalità d’azione proposte per la neuroprotezione e gli effetti anti-amnesici potrebbero essere associati a due possibili meccanismi: (i) l’aumento della trasmissione colinergica dovuta all’interazione ligando-recettore sigma; (ii) l’attivazione di meccanismi intracellulari plastici e/o protettivi nelle aree del cervello coinvolte nei processi d’apprendimento e memoria, secondari all’interazione del ligando con il recettore sigma-1 espresso localmente. In conclusione, i ligandi sigma-1 agonisti rappresentano una promettente possibilità terapeutica per il trattamento delle disfunzioni cognitive e della degenerazione neuronale. Sono ancora necessari ulteriori studi sperimentali su questi composti, e su molecole con caratteristiche simili, al fine di individuare sostanze farmacologiche che possano essere utilizzate come supporto a strategie terapeutiche volte alla neuroprotezione o al ripristino cellulare.
PhD cycle: XXI Ciclo
PhD programme: NEUROSCIENZE
Description: 2007/2008
Keywords: Alzheimer
recettori sigma
beta amiloide
sistema colinergico
modelli animali
Main language of document: en
Type: Tesi di dottorato
Doctoral Thesis
Scientific-educational field: BIO/09 FISIOLOGIA
NBN: urn:nbn:it:units-7400
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