PATOGENESI DELL'AUTOIMMUNITA' CELIACA E FUNZIONE REGOLATORIA

Abstract

La celiachia è un’intolleranza al glutine molto frequente nella popolazione (prevalenza 1:100). La malattia si distingue dalle altre intolleranze alimentari per la peculiarità della risposta immune indotta dal glutine: da un lato si osserva una vivace risposta anti-glutine responsabile di un danno alla mucosa intestinale su base prevalentemente infiammatoria (aspetto cui si fa riferimento a volte con il termine di infezione da glutine); dall’altro lato si assiste ad una varietà di risposte autoimmuni, talmente frequenti e specifiche da assumere un grande valore nella diagnosi sierologia della malattia (risposta autoanticorpale contro la transglutaminasi tessutale). Se da un lato l’enteropatia spiega in modo chiaro i sintomi da malassorbimento tipici della malattia, meno semplice è l’inquadramento patogenetico della risposta autoanticorpale e la relazione che questa può avere con l’aumentato rischio di sviluppare vere e proprie malattie autoimmuni (in primo luogo diabete di tipo 1 e tiroidite) descritto nei soggetti celiaci e correlato almeno in parte all’esposizione al glutine. La coesistenza di un’intolleranza ad una proteina alimentare comune con la rottura della tolleranza verso antigeni self ed un aumentato rischio di sviluppare varie malattie autoimmuni suggerisce la presenza nei soggetti celiaci di un disturbo nei meccanismi della tolleranza immune. Di fatto, recentemente è stata posta molta attenzione al ruolo cardine di una particolare classe di linfociti, denominati T regolatori (T reg), nel mantenimento della tolleranza immune ed un difetto funzionale di queste cellule è stato descritto in associazione con malattie autoimmuni come il diabete, le poliendocrinopatie autoimmuni e la sclerosi multipla. Non è stata tuttavia ancora valutata la funzionalità di queste cellule nei soggetti celiaci. Scopo di questo lavoro è stato quindi quello di valutare la funzione di queste cellule nei soggetti celiaci e di ricercare una possibile correlazione tra assunzione di glutine e specifiche anomalie di funzionamento di queste cellule. Il lavoro si è sviluppato in una prima fase di messa a punto delle metodiche di studio dei T reg e di una seconda fase in cui abbiamo condotto uno studio preliminare della funzione di queste cellule in una casistica di soggetti celiaci. I risultati ottenuti evidenziano che non sono presenti deficit quantitativi o anomalie fenotipiche (viene valutata la coespressione dei marcatori di superficie CD4 e CD25) di queste cellule nei soggetti celiaci. Per quanto riguarda l’analisi funzionale, la capacità proliferativa dei linfociti CD4 effettori (CD4+CD25-) non differisce tra i soggetti celiaci e i controlli. L’analisi funzionale dei T reg dei soggetti celiaci ha invece mostrato un difetto di attività regolatoria rispetto ai controlli. Indipendemente dal rapporto tra la popolazione dei linfociti regolatori e quella delle cellule effettrici (2:1 o 1:2), infatti, è emerso che nei campioni dei soggetti celiaci le cellule Treg non solo non svolgono la loro funzione soppressoria ma, addirittura, sembrano stimolare ulteriormente la proliferazione delle cellule effettrici. Curiosamente questo fenomeno non si associa ad un’aumentata secrezione di IL-2, come sarebbe da aspettarsi, ma ad una diminuzione di questa citochina e, coerentemente con quanto atteso, i linfociti CD25+ ottenuti dai soggetti celiaci non produco quantità apprezzabili di IL-2. Questo dato fa pensare che il comportamento di questi linfociti T reg coincida in parte con quello caratteristico dei regolatori (diminuita produzione di citochina linfotrope) ma sia deficitario limitatamente alla soppressione della proliferazione. Non è possibile sulla base dei nostri dati definire se il difetto di regolazione sia una caratteristica dei linfociti CD4+CD25+ (diminuita funzione Treg) o dei linfociti effettori (diminuita suscettibilità delle cellule effettrici all’azione soppressoria). Una risposta a questa domanda potrà essere data analizzando la capacità di soppressione da parte di linfociti CD4+CD25+ di soggetti celiaci su linfociti effettori eterologhi ottenuti da controlli sani. In conclusione i nostri dati suggeriscono la presenza di un difetto funzionale di queste cellule nei soggetti celiaci. Tuttavia, nella comunità scientifica non c’è ancora un parere concorde sull’interpretazione dei difetti funzionali di questo genere. Lo studio dei linfociti regolatori infatti è complesso e ad oggi non è stato messo a punto nessun metodo che possa garantire un’interpretazione univoca dei risultati dal momento che si utilizzano per identificare queste cellule marcatori di superficie che non hanno una specificità assoluta. Un altro dato che potrà completare la comprensione del ruolo dei linfociti regolatori nella celiachia riguarda la rivalutazione della funzione regolatoria negli stessi soggetti dopo 1 anno di dieta senza glutine per valutare se il difetto osservato sia pre-esistente alla malattia celiaca (e ne sia possibilmente una causa) o se sia invece la conseguenze di un complesso disturbo immunologico glutine-dipendente.