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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/3444

Title: Energetic and structural analysis of organic and inorganic systems- the molecular modeling potentiality
Other Titles: Energetic and structural analysis of organic and inorganic systems. The potential of molecular modelling.
Analisi energetica e strutturale di sistemi organici e inorganici. Le potenzialità della modellistica molecolare.
Authors: Pavan, Giovanni Maria
Supervisor/Tutor: Pricl, Sabrina
Issue Date: 8-Apr-2010
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: The notable progresses achieved in the medical biotechnology research allowed to identify the common genetic origin of many different pathologies. Genes that, for unknown reasons, mutate during the lifetime of the patient synthesize proteins and receptors that lose the control by grow factors. These aberrant proteins are consequently always active and give rise to a series of cascade signals that result in an uncontrolled proliferation of tumor cells. In this framework, the use of small inhibitor molecules to deactivate these proteins, and consequently to block the diseases, constitutes a revolutionary concept that is the base of the “target therapy”. However, during the treatment, patients develop almost unavoidably resistance toward these kind of drugs that is caused by mutations that interest the amino acidic chains of determined tyrosine kinases (i.e. KIT, PDGFRα, etc.). In this thesis we used molecular modelling techniques to gain an insight in the binding between proteins and inhibitors. In particular, we were able to obtain unique information about the interactions that stabilize the complexation, and consequently about the destabilizing effect induced by mutations in the protein and receptor structures. Our data show that different drugs penetrate differently inside the binding site of kinases during the inhibition. Consequently, the efficiency of each inhibitor molecule is strongly dependent on the situation (mutations) presented by each patient. It becomes thus necessary to create a benchmark of responses related to all the most common mutations treated with different drugs. In this direction, molecular simulation can really support clinical scientists in the comprehension of drug resistance phenomena – a virtual microscope, able to provide unique details to cancer research.
I notevoli progressi compiuti dalla ricerca nelle biotecnologie mediche ha permesso di identificare la comune origine genetica di diverse patologie. Geni che, per cause ancora sconosciute, mutano durante la vita del paziente, sintetizzano proteine e recettori che perdono il controllo da parte dei fattori di crescita. Queste proteine aberranti sono di conseguenza sempre attive e generano una serie di segnali “a cascata” che risultano in una proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. In questo ambito, l’uso di piccole molecole inibitrici per deattivare queste proteine, bloccando di conseguenza la progressione delle malattie, costituisce il concetto rivoluzionario che sta alla base della terapia a “bersaglio molecolare” (target therapy). Durante il trattamento tuttavia i pazienti sviluppano quasi inevitabilmente una sorta di resistenza nei confronti dei questo tipo di farmaci che è causato dalla comparsa di mutazioni che interessano la catena aminoacidica di determinate chinasi (KIT, PDGFRα, ecc.). In questa tesi sono state utilizzate tecniche di modellistica molecolare per ottenere un’analisi dettagliata del binding tra proteine e inibitori. In particolare, è stato possibile ottenere importanti informazioni sulle interazioni che stabilizzano la complessazione, e di conseguenza sull’effetto destabilizzante generato da mutazioni che compaiono sulla struttura di proteine e recettori. I nostri risultati mostrano che farmaci diversi penetrano differentemente all’interno del sito di binding delle chinasi durante l’inibizione. L’efficienza di ciascun inibitore risulta quindi essere fortemente dipendente dalla situazione (mutazioni) del singolo paziente. Diviene dunque necessaria la creazione di un benchmark contenente i responsi di tutte le più comuni mutazioni trattate con diversi farmaci. In questa direzione, la simulazione molecolare può fornire un supporto reale alla clinica nella comprensione dei fenomeni di resistenza ai farmaci: un microscopio virtuale, capace di fornire dettagli unici alla ricerca sul cancro.
PhD cycle: XXII Ciclo
PhD programme: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN NANOTECNOLOGIE
Description: 2008/2009
Keywords: Bcr-abl
KIT
PDGFRA
Imatinib
molecular simulation
target therapy
kinase inhibition
sorafenib
nilotinib
sunitinib
Main language of document: en
Type: Tesi di dottorato
Doctoral Thesis
Scientific-educational field: ING-IND/24 PRINCIPI DI INGEGNERIA CHIMICA
NBN: urn:nbn:it:units-8887
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