La microdelezione della regione cromosomica 7q11.23, che comprende circa 30 geni causa la sindrome di Williams-Beuren (WBS, OMIM 194050), una patologia genomica neurocomportamentale. Accanto ai sintomi cardiovascolari e ai dismorfismi facciali, il segno distintivo di questa sindrome è costituito dal profilo comportamentale e cognitivo unico che è caratterizzato da una forma moderata-grave di ritardo mentale associato a delle compromesse capacità visivo-spaziali. La dissezione genetica dei fenotipi associati a questa sindrome è effettuata mediante diverse strategie tra cui l’analisi clinica, psicologica e molecolare di pazienti con delezioni definite “atipiche” (più corte o più lunghe), modelli animali (soprattutto murini) e studi funzionali e biochimici sui singoli geni associati alla sindrome. In questo studio, utilizzando una combinazione di approcci biochimici e cellulari mostriamo che TRIM50 forma delle strutture citoplasmatiche (TRIM50 bodies) che rappresentano dei precursori degli Aggresomi. L’Aggresome è una struttura citoplasmatica che si forma a ridosso della membrana nucleare, in cui proteine danneggiate, misfolded e tossiche vengono conservate e modificate prima di essere degradate ed eliminate attraverso il Proteasoma o l’Autofagia. Noi dimostriamo che la proteina TRIM50, mediante la sua attività di E3 ubiquitina ligasi, promuove il reclutamento di proteine poliubiquitinate all’aggresoma e partecipa alla loro eliminazione. Inoltre abbiamo identificato e preliminarmente caratterizzato due proteine che interagiscono con TRIM50, HDAC6 e p62, entrambe coinvolte nei processi di ubiquitinazione e degradazione proteica. Inoltre abbiamo dimostrato che TRIM50 è acetilata da PCAF e p300 e deacetilata da HDAC6 e che l'acetilazione e ubiquitinazione competono per lo stesso residuo di lisina regolando l'attività e la stabilità di TRIM50. Nel complesso i dati ottenuti nel corso di questo progetto di dottorato suggeriscono che TRIM50 è una nuova proteina coinvolta nei processi cellulari di aggregazione ed eliminazione delle proteine danneggiate e non più utili alla cellula. Questo progetto di tesi, anche se studi più approfonditi sono necessari, apre la strada all’interessante ipotesi che la ridotta espressione di TRIM50, osservata nelle linee cellulari di pazienti con Sindrome di Williams, potrebbe causare alcuni fenotipi della Sindrome attraverso l’accumulo all’interno della cellula di proteine danneggiate e tossiche che non possono essere più degradate in modo corretto.