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Title: Five-membered heterocycles as novel molecular scaffolds for targeting triple hydrogen bonding interactions
Authors: Armani, Simone
Supervisor/Tutor: Prato, Maurizio
Issue Date: 8-Apr-2011
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Due to its prominent directionality and strength, H-bonds are ones of the most widely used non-covalent interactions in supramolecular chemistry. Despite its relative high strength (energy of an H-bond in the gas phase typically ranges between 0−5 Kcal mol−1) in comparison with other non-covalent interactions, association of two molecules by means of a single H-bond leads to complexes displaying low thermodynamical stabilities, thus limiting their exploitation in the non-covalent synthesis of functional materials for real-world applications. Thereby, when stronger interactions are required, the general engineering approach focuses on the covalent synthesis of rigid planar molecular scaffolding in which several H-bonding donating (D) and accepting (A) moieties are arranged into a so-called ‘H-bonding array’. Due to the selective recognition processes and to the tunability of their association strength, multiple H-bonding arrays have become an indispensable molecular module in the tool-box of supramolecular chemists, allowing, through selective self-assembly and/or self-organization processes, the bottom-up preparation of functional materials such as liquid crystals, patterned surfaces and supramolecular polymers. In principle, the stability of H-bonded supramolecular complexes could be modulated in an indefinite number of ways. For example, when stronger interactions (e.g., higher association constant values) are required, the increase of the number of the H-bonding sites represents one of the efficient strategy to reinforce the stability of the ultimate assembly. Nevertheless, a strong Ka value is not always requested. In fact, whilst highly stable complexes are required in the field of supramolecular polymers, whose properties at the molecular level (such as degree of polymerization, Dp, and viscosity) result linearly correlated to the Ka values, these may instead be detrimental for the construction of more sophisticated hierarchized nano-architectures, arising from a delicate interplay between internal (e.g. ii stacking, solvophobic/solvophilic interactions) and external (e.g. time, temperature, concentration, etc.) factors. The aim of this thesis is to design and synthesize novel triple H-bonding arrays (DAD, ADD and DDD) based on five-membered heteroaromatic rings. The proposed use of thiolyl, oxolyl, azolyl, and triazolyl scaffoldings for recognition systems, it is intended as a mean to better achieve the control on the binding properties and selectivity of triple H-bondind recognition arrays, allowing an easy tunability of the binding motifs. With the variation of the substituents and the heteroatom onto the hetero-aromatic rings, it has been intended to create a selection of versatile, structurally similar, host-guest pairs complexes that display different association constants (Ka) in order to better match the requirements of different supramolecular applications. Focusing on the most relevant factors that influence the association constants of hydrogen bonded complexes, in the first part of Chapter 1 the reader is introduced on how specific H-bonding arrays, featuring wide ranges of Ka values (spanning among eight orders of magnitude) can be designed. Subsequently, the second part is focused on the physical and chemical properties of a large variety of H-bonding assembled molecular modules that upon self-assembly and self-organization processes opened new ways towards novel fascinating applications. Figure 1 Designed H-bonding arrays based on 5-membered heterocycles. Chapter 2 deals with the description of the synthetic efforts undertaken towards the preparation of the DAD and DDD H-bonding arrays. The first two subsections (2.1-2) describe the rethrosynthetic approaches and the results of the unsuccessful methodological routes (through Buchwald-Hartwig amidation cross-coupling reactions, reduction of azido-derivatives and nucleophilic addition of organo-metallic reagents to isocyanate derivatives as produced through Curtius rearrangement) tackled to introduce amidic and/or ureidic functions at the 2-position of five-membered heteroaromatic rings. Several DAD H-bonding arrays based on thiolyl scaffolding were successfully synthesized (sections 2.3). Figure 2 Synthesized thiolyl DAD H-bonding arrays. In section 2.4 are presented the synthetic step undertaken in the attempt to generate DAD arrays based on oxalyl derivatives. Unfortunately the introduction of electron-donating groups such as amidic or carbamic functions to the ring led to very unstable intermediates, and thus the amido-oxolyl derivatives capable of recognition mediated by triple H bonding were never isolated. Figure 3 Synthesized oxolyl-protected DAD H-bond array. The synthetic strategies towards the synthesis of DDD arrays based on of azolyl scaffolding are described in section 2.5. Protected azolyl module 182 (see Figure 4) was synthesized in thirteen steps starting from the pyrrole module. Unfortunately, due to the complications encountered in the cleavage of the N-azolyl protecting group, the synthesis of the azolyl DDD H-bonding arrays based could not be finally accomplished. Figure 4 Synthesized azolyl-protected DDD H-bond array. Section 2.6 presents the synthesis of newly designed self-adapting ADD/DDD H-bonding array based on ureido-triazolyl scaffoldings. Exploiting the prototropic equilibrium of the triazole nucleus the modules synthesized are expected to show an ADD or a DDD arrangement of the binding sites depending on the H-bonding functionalities of the complementary guest used for the complexation. Figure 5 Synthesized triazolyl-based ureido H-bonding arrays. Prototropic self-adapting properties: from a DDD to a ADD H-bonding array. Due to solubility limitations in common organic solvents (e.g., CDCl3 and CD2Cl2), the molecular recognition ability in solution could not be studied and further modifications of the molecular structural properties are required.
Grazie alla marcata direzionalità e forza presentate, i legami idrogeno rappresentano uno delle interazioni non covalenti più usate in chimica supramolecolare. Nonostante la forza di legame sia maggiore in confronto ad altre interazioni non covalenti (l’energia di un legame idrogeno in fase gassosa varia in genere tra 0-5 Kcal mol-1), l’associazione di due molecole per mezzo di un singolo legame idrogeno porta alla formazione di complessi con scarsa stabilità termodinamica, limitandone lo sfruttamento nella sintesi non covalente di materiali funzionali. L’approccio per ottenere interazioni non covalenti più forti è basato sulla sintesi di moduli molecolari planari in cui siano presenti diverse funzioni donatrici (D) e accettrici (A) di legame idrogeno disposti a formare i così detti ‘H-bonding arrays’. Gli H-bonding arrays sono diventati moduli indispensabili per la fabbricazione di materiali funzionali quali cristalli liquidi, superfici organizzate e polimeri supramolecolari, tramite l’approccio ‘’bottom-up” a causa della loro selettivita’ nei processi di riconoscimento e alla possibilita’ di modulare la loro forza di legame La stabilita’ termodinamica dei complessi supramolecolari formati tramite legami idrogeno puo’ essere variata in diversi modi. Ad esempio, quando sono richieste interazioni piu’ forti (es. costanti di associazione più elevate) e’ possibile aumentare il numero di funzioni accettrici e/o donatrici all’interno dell’ array. Complessi particolarmente stabili sono richiesti nel campo della polimerizzazione supramolecolare, dove le proprieta’ macroscopiche (es. grado di polimerizzazione, Dp, e viscosità) sono lineramente correlate al valore della Ka. Alti valori della costante di associazione possono essere dannosi, invece, nella costruzione di nano-architetture gerarchizzate, dove ordine a livello nano e microscopico e’ raggiunto, non solo tramite legami a idrogeno, ma tramite l’effetto concertato di fattori interni (es. π- π stacking, interazioni solvofobiche/solvofiliche) ed esterni (es. tempo, temperatura, concentrazione, etc.). L’obiettivo di questa tesi è progettare e sintetizzare nuovi array di tripli legami idrogeno (DAD, ADD e DDD) basati sulle molecole di tiofene, furano, pirrolo e triazolo. Utilizzando anelli a 5 termini e’ infatti possibile ottenere una famiglia di coppie host-guest, che presentano una simile struttura chimica ma differenti costanti di associazione. La modulazione della Ka in questi sistemi puo’ avvenire tramite la variazione dell’etroatomo sull’anello o tramite l’introduzione di sostituenti nelle posizioni β, permettendo cosi’ la costruzione di una libreria di moduli molecolari versatili in grado di rispondere al meglio ai requisiti dalle diverse applicazioni supramolecolari. Concentrandosi sui fattori che influenzano le costanti di associazione dei complessi formati tramite legami idrogeno, nella prima parte del Capitolo 1 viene descritto come modificazioni strutturali degli array portano alla formazione di complessi i cui valori di Ka variano in un intervallo di 8 ordini di grandezza. La seconda parte e’ invece focalizzata sulle proprieta’ chimico-fisiche di nuovi materiali funzionali formati tramite processi di auto-assemblaggio e auto-organizzazione degli array precedentemente descritti. Figura 1 Progettazione di array di legami idrogeno basati su etero cicli a 5 termini. Nel Capitolo 2 vengono mostrati i tentativi di sintesi intrapresi per la preparazione degli array di legami idrogeno di tipo DAD e DDD . I primi 2 paragrafi (2.1-2) descrivono l’analisi retro-sintetica e gli studi metodologici effettuati al fine di sviluppare una via sintetica per l’introduzione di funzioni ammidiche e/o ureidiche in posizione 2 degli anelli etero-aromatici. Le metodologie descritte sono: la reazione di ammidazione per accoppiamento ossidativo di Buchwald-Hartwig, la riduzione di azido-derivati e l’addizione nucleofila di reagenti organo-metallici a isocianati prodotti tramite il riarrangiamento di Curtius. Diversi DAD array di legami idrogeno basati sulla molecola di tiofene sono stati sintetizzati con successo (paragrafo2.3). Figura 2 DAD array di legami idrogeno basati sulla molecola di tiofene sintetizzati. Nel paragrafo 2.4 sono presentati gli step sintetici affrontati nel tentativo di generare DAD array basati su derivati ossolici. Sfortunatamente l’introduzione di gruppi elettron-donatori (ammidi o carbammati) sull’anello conduce alla formazione d’intermedi particolarmente instabili. Per questo motivo sistemi DAD di legami a idrogeno basati su derivati ammidici della molecola di furano non sono mai stati isolati. Figura 3 DAD array di legame idrogeno basato su scheletro furanico sintetizzato con la funzione ammidica protetta. Nel paragrafo 2.5 sono descritte le strategie sintetiche affrontate nel tentativo di sintetizzare DAD array basati sulla molecola di pirrolo. L’intermedio azolico protetto 182 (vedi Figura 4) è stato sintetizzato in tredici passaggi sintetici partendo dalla molecola di pirrolo. Sfortunatamente, a causa delle complicazioni incontrate durante la rimozione del gruppo protettore dell’azoto pirrolico, la sintesi di moduli DDD basati su derivati azolici non è stata portata a termine. Figure 4 DDD array di legame idrogeno basato sulla molecola di pirrolo sintetizzato con l’azoto dell’eterociclo protetto. Il paragrafo 2.6 presenta la sintesi di moduli auto adattabili ADD/DDD basati su derivati ureido-triazolici. Sfruttando l’equilibrio prototropico del nucleo triazolico il modulo sintetizzato dovrebbe mostrare una disposizione ADD o DDD dei siti di legame che dipende dal modulo complementare usato nel processo di complessazione. Figure 5 Array di legami idrogeno basati su derivati ureidotriazolici sintetizzati. Proprieta’ di auto-adattamento: da DDD a ADD array. Le capacita’ di riconoscimento molecolare di questi sistemi in soluzione non sono state studiate a causa della loro limitata solubilita’. Ulteriori modifiche strutturali sono pertanto necessarie.
PhD cycle: XXII Ciclo
Description: 2009/2010
Keywords: hydrogen bonding, supramolecular chemistry, five-membered heteroaromatic molecules,
Main language of document: en
Type: Tesi di dottorato
Doctoral Thesis
Scientific-educational field: CHIM/06 CHIMICA ORGANICA
NBN: urn:nbn:it:units-9061
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