Sintesi stereoselettiva mediata da enzimi di analoghi lineari e ciclici dell'acido Ÿ- amminobutirrico
Venneri, Cesare Daniele
2010-03-26
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Abstract
E’ stata sviluppata una sintesi enantioselettiva facile e rapida di una serie di analoghi del GABA beta-sostituiti e beta,beta’-disostituiti potenzialmente utili, a partire da precursori gamma-nitro esterei racemi facilmente disponibili, attraverso la loro risoluzione cinetica enzimatica. L'applicazione della procedura descritta al substrato che reca in posizione beta il raggruppamento isobutilico consente di ottenere il composto terapeuticamente utile (S)-(+)-Pregabalina e la sua controparte enantiomerica; la medesima strategia sintetica applicata al substrato beta,beta’-disostituito con i gruppi metile e isobutile conduce all’analogo tetrasostituito della stessa Pregabalina, mentre il substrato recante in beta,beta’ il gruppo 3-metilcicloesile permette l’ottenimento di un analogo chirale della Gabapentina (Neurontin®) e del suo enantiomero. L’interesse verso la sintesi di gamma-amminoacidi beta,beta’-sostituiti risiede non solo nella potenziale attività biologica dei composti target, analoghi chirali della Gabapentina, ma è anche in relazione al problema sintetico connesso con l’ottenimento di composti chirali in cui l’atomo di carbonio asimmetrico è quaternario. I risultati ottenuti sono di notevole interesse anche alla luce della nota riluttanza delle comuni idrolasi a riconoscere e trasformare substrati in cui il centro chirale adiacente alla funzione idrolizzabile è completamente sostituito. La medesima procedura rappresenta inoltre una strategia sintetica alternativa per acidi 2-alchilsuccinici otticamente attivi, che possono essere così ottenuti in condizioni relativamente blande. Infatti la trasformazione di un nitrocomposto primario in un acido carbossilico, nota come reazione di Victor Meyer, richiede condizioni drastiche, cioè trattamento a riflusso con acidi minerali, oppure laboriose procedure di sintesi. Gli acidi succinici, oltre a manifestare varie attività a livello biologico, sono utili intermedi sintetici per importanti building blocks omochirali come beta-lattami, beta- e gamma-lattoni, succinimidi, anidridi succiniche. Nell’ambito della sintesi degli analoghi del GABA beta,beta’-sostituiti, inoltre, parallelamente al lavoro con gli enzimi è stata sviluppata un’addizione coniugata diretta e altamente enantioselettiva di un nitroalcano ad un’aldeide alfa,beta-insatura usando difenilprolinol silil etere come organocatalizzatore, per ottenere un intermedio prontamente convertito nell’amminoacido target. Questa concisa, pratica ed efficiente procedura sintetica si ritiene possa trovare ampia applicabilità nella sintesi stereoselettiva di altri composti recanti un carbonio quaternario chirale, di difficile ottenimento, e, in particolare, di altri gamma-amminoacidi beta,beta-dialchilati enantiopuri di interesse chimico e farmaceutico. Si presenta infine un’efficiente sintesi dell’acido 2-carbossi-3-pirrolidinacetico, gamma-amminoacido conformazionalmente costretto e importante agonista del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) che costituisce lo scheletro degli acidi kainici, dotati, fra le varie azioni biologiche, di attività neuroeccitatoria. La strategia sintetica proposta conduce ad elevati eccessi enantiomerici e rese soddisfacenti.