Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/10847
Title: Identification of the genetic determinants of hearing loss by means of genetic isolates
Other Titles: Identification of the genetic determinants of hearing loss by means of genetic isolates
Authors: Vuckovic, Dragana
Supervisore/Tutore: Gasparini, Paolo
Issue Date: 2-Mar-2015
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Il sistema uditivo è uno degli organi sensoriali più complessi e coinvolge cellule ciliate, neuroni cocleari, e molti altri elementi regolati da basi molecolari. L'analisi genetica dei tratti complessi/malattie come la funzione uditiva e la presbiacusia potrebbe far luce su questi meccanismi molecolari. Fino ad ora solo pochi geni sono noti per contribuire alla variabilità della funzione uditiva. Capirla dal punto di vista genetico può essere molto interessante e può anche fornire indizi importanti per individuare le cause genetiche della presbiacusia. La questione è di fondamentale importanza per la nostra società che invecchia sempre più. La presbiacusia è la perdita sensoriale più diffusa negli anziani e colpisce il 30 % delle persone di età superiore ai 60 anni. La malattia non dà direttamente pericolo di vita, ma contribuisce alla perdita di autonomia ed è associata all'ansia, alla depressione e alla perdita di funzioni cognitive che compromettono seriamente la qualità della vita. Inoltre, le interazioni con fattori ambientali dovrebbero essere prese in considerazione. Per tenere conto di questi fattori, ci siamo concentrati su popolazioni isolate, dove le persone condividono lo stesso ambiente e occupazioni/abitudini analoghe. L'obiettivo principale della tesi è la comprensione delle basi molecolari della variazione della funzione uditiva utilizzando: a) Genome-Wide Association Studies (GWAS) per identificare nuovi geni/loci; b) l'associazione statistica per replicare i candidati identificati; c) studi di espressione per valutare il ruolo dei candidati nella coclea di topo. In primo luogo abbiamo replicato 9 geni precedentemente pubblicati (CSMD1, ANK2, CDH13, DCLK1, ARSG, EVI5, GRM8, RIMBP2, SLC16A6) con un’analisi di associazione per geni candidati nella coorte della Silk Road (SR) che comprende diverse comunità isolate nel Caucaso e in Asia centrale. In seguito, una grande collaborazione con la coorte britannica TwinsUK ha portato ad una nuova meta-analisi di GWAS, in cui abbiamo identificato uno SNP significativo nel gene SIK3. Infine, con la disponibilità dei dati del progetto 1000Genomes per l’imputazione, un’ulteriore meta-analisi ci ha permesso di individuare altri due loci vicino ai geni PCDH20 e SLC28A3, che siamo stati in grado di replicare in due coorti indipendenti dal Regno Unito (B58C) e dalla Finlandia (FITSA). Tutti i geni identificati sono risultati espressi nella coclea. Per quanto riguarda contributi originali alla metodologia GWAS, abbiamo sviluppato un pacchetto R chiamato MultiMeta. Si tratta di un metodo statisticamente efficace per eseguire la meta-analisi in un contesto multivariato, con un approccio flessibile e strumenti per gestire facilmente la visualizzazione dei risultati. Il metodo può essere applicato a qualsiasi insieme di risultati multivariati e sarà molto utile per analizzare i dati uditivi e possibilmente per individuare nuove associazioni, sfruttando la correlazione tra fenotipi.  
The auditory system is one of the most complex sensory organs, involving hair cells, cochlear neurons and many other components, strongly regulated by the underneath molecular bases. The genetic analysis of complex traits/diseases such as normal hearing function (NHF) and Age-Related Hearing Loss (ARHL) could shed light on these molecular mechanisms. Until now, only few genes are known to contribute to the variability of NHF. Understanding NHF from the genetic point of view can be very interesting and also provide important clues to solving ARHL genetic causes. This issue is of fundamental importance for our ageing society. In fact, Age-Related Hearing Loss is the most prevalent sensory impairment in the elderly affecting 30% of people aged over 60. The disease is not directly life threatening but it contributes to loss of autonomy and is associated with anxiety, depression, and cognitive decline largely compromising the quality of life. Moreover, interactions with lifestyle and environmental determinants should be taken into account. In order to overcome these confounding factors, we focused on isolated populations, where people share the same environment and similar occupations/habits. The main aim of the thesis is the understanding of the molecular bases of variation of normal hearing function using: a) Genome Wide Association Studies (GWAS) to identify new genes/loci; b) Statistical association to replicate new candidate findings; c) expression studies to evaluate their role in the mouse cochlea. Firstly we replicated 9 previously published genes (CSMD1, ANK2, CDH13, DCLK1, ARSG, EVI5, GRM8, RIMBP2, SLC16A6) by running a candidate association analysis in the Silk Road cohort (SR) including several isolated communities in Caucasus and Central Asia. Afterwards a large collaboration with the TwinsUK cohort led to a GWAS meta-analysis, which identified a significant SNP in SIK3 gene. Finally, with the availability of 1000Genomes Project imputation data another GWAS meta-analysis allowed us to identify two more loci close to PCDH20 and SLC28A3 genes, which we were able to replicate in two independent cohorts from UK (B58C) and Finland (FITSA). All the identified genes were expressed in mouse cochlea. As regards new contribution in GWAS methodology, we developed an R package software called MultiMeta. It is a novel statistically efficient method to perform meta-analysis in a multivariate setting with a flexible approach and tools for easily visualizing results. The method can be applied to any multivariate set of results and will be very useful for analysing hearing data and hopefully leading to novel association discovery, by taking into account the underlying correlations between phenotypes.
Ciclo di dottorato: XXVII Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE DELLA RIPRODUZIONE - indirizzo GENETICO MOLECOLARE
Description: 2013/2014
Keywords: GWAS
udito
associazione statistica
genetica
Language: en
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: MED/03 GENETICA MEDICA
NBN: urn:nbn:it:units-13669
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