Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/11578
Title: NUOVI APPROCCI AD INIBITORI PEPTIDOMIMETICI DELLA HIV-PROTEASI
Authors: CAMPANER, PIETRO
Issue Date: 13-Apr-2007
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: La proteasi aspartica del virus HIV-1, agente responsabile dell'AIDS, è sicuramente uno tra gli enzimi attualmente più studiati e conosciuti in termini di struttura e attività. Permettendo la maturazione di nuove particelle infette e quindi il progredire dell'infezione essa svolge un ruolo cruciale nel ciclo replicativo del virus, la sua inibizione rappresenta, quindi, un importante obiettivo farmacologico, che coinvolge diverse discipline. Nel campo della chimica organica, la ricerca di efficaci inibitori peptidomimetici ha dato impulso allo sviluppo di nuove metodologie per la sintesi stereoselettiva di composti contenenti più centri chirali in forma enantiomericamente pura, da usarsi come isosteri dipeptidici per la sintesi di inibitori reversibili. L'HIV-proteasi dimostra caratteristiche del tutto peculiari; non solo è in grado, a differenza delle altre proteasi aspartiche eucariote, di idrolizzare legami ammidici aventi la prolina come residuo N-terminale, ma risulta attiva in una forma dimerica a simmetria C2 in cui l'attività idrolitica è presieduta da due residui di acido aspartico. Cercando il più possibile di sfruttare le informazioni derivanti dall'analisi della struttura dell'enzima bersaglio, in questa tesi di dottorato sono stati sviluppati alcuni protocolli per la sintesi stereoselettiva di nuovi inibitori peptidomimetici: -) un nuovo tipo di isosteri a struttura diamminodiolica contenenti un anello pirrolidinico, ottenuto mediante ciclizzazione altamente regio- e stereoselettiva di un'epossiammina, mediante deprotezione selettiva di un gruppo amminico primario in posizione ro. La sintesi dell'epossiammina viene ricondotta ad un P-chetofosfonato NBoc protetto, derivante da un amminoacido, ed un aminale ciclico N-Cbz protetto, derivante da un lattame. I diamminodioli ottenuti contengono quattro centri chirali adiacenti, il primo dei quali deriva dall' amminoacido di partenza, mentre la configurazione assoluta degli altri tre è controllata dall'induzione asimmetrica. Seguendo questo nuovo protocollo sono stati sintetizzati isosteri Val-Pro, Phe-Pro, Pro- Pro a configurazione (S,S,S,S), isosteri Phe-Pro (S,R,R,S) e (S,R,R,R) ed isosteri PhePro (S,S,S,S) in cui l'anello pirrolidinico, corrispondente al residuo della prolina, presenta dimensioni e sostituenti diversi. -) un nuovo tipo di isosteri monoidrossietilenici, in cui l'anello pirrolidinico è presente come tale o mimato da un triazolo, la cui sintesi sfrutta l'addizione coniugata di azide, controllata da uno stereocentro remoto, ad un opportuno composto carbonilico a,p-insaturo derivante da un amminoacido. -) una nuova tipologia di inibitori peptidomimetici, potenzialmente agenti con un meccanismo di inibizione irreversibile, basati su strutture epossialcoliche ottenute a partire da a-amminoacido. -) una nuova tipologia di inibitori che comuga l'azione di inibitori diversi supportati su un linker eterobifunzionale opportunamente sintetizzato ed in grado di aumentarne la biodisponibilità. Gli isosteri realizzati sono stati utilizzati per la sintesi di un piccolo set di inibitori peptidomimetici, le cui catene laterali contengono acidi fenossiacetici o sequenze peptidiche sintetizzate secondo i protocolli standard della sintesi peptidica. L'attività biologica degli inibitori realizzati, valutata seguendo l'idrolisi di substrati fluorogenici, è a livello micro- e nanomolare.
Description: 2005/2006
URI: http://thesis2.sba.units.it/store/handle/item/12303
http://hdl.handle.net/10077/11578
Appears in Collections:PREGRESSO

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
38361.pdf5.05 MBAdobe PDFView/Open
Show full item record


CORE Recommender

Page view(s)

232
Last Week
1
Last month
6
checked on Oct 17, 2018

Download(s)

900
checked on Oct 17, 2018

Google ScholarTM

Check


This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons