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Title: Synthesis and Pro-apoptotic activity of Arylidene-Cyclo-Alkanones
Other Titles: Sintesi e attività proapoptotica di ariliden-cicloalcanoni
Authors: Cersosimo, Ulma
Supervisore/Tutore: Benedetti, Fabio
Cosupervisore: Brancolini, Claudio
Issue Date: 26-Mar-2010
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: 
Screening of a small chemical library (the Developmental Therapeutics Program-National Cancer Institute "challenge set") on cells expressing mutated caspase-9, allowed the identification of two compounds, named G5 (3,5-bis(4-nitro-benzyliden)-tetrahydrothiapyran-4-one-1,1-dioxide) and F6 (3,5-bis(4-methyl-benzyliden)-4-piperidone hydrochloride) (Fig. 1), capable of activating caspases and to induce cell death with an apoptosome-independent apoptotic pathway. G5 and F6 are typified by a cross-conjugated α,β-unsatured dienone with two sterically accessible electrophilic β-carbons , a determinant that confers isopeptidase (DUBs) inhibitory activity.
G5 and F6 inhibit isopeptidases (DUBs) by reacting with the sulfhydryl group of the catalytic cysteine with the olefinic carbon atoms. Infact compounds with 1,5-diaryl-3-oxo-1,4-pentadienyl pharmacophore react preferentially with thiols rather than hydroxy and amino group, so these conjugated enones may lack the genotoxic effects associated with currently used anticancer alkylating agents
However it is likely that these compounds may exert their bioactivities by interacting with a number of different molecular target.
Compounds wit 1,5-diaryl-3-oxo-1,4-pentadienyl pharmacophore are analogues of the natural product Curcumin, a yellow pigment obtained from the indian spice turmeric, that exhibits numerous biological activities, including anti-cancer, anti-inflammatory, anti-angiogenesis, anti-viral, anti-oxidant properties. Curcumin is selective towards neoplastic cell and it do not show toxicity in vivo.
The present work consist of the studies of the synthesis and the evaluation of cytotoxic activity of a small focused library of symmetrical and non-simmetrical bis-arylidene-cycloalkanones and mono-arylidene-cycloalkanones. The aim of this work was to find a compound with a greater pro-apoptotic activity than G5.
Besides a representative compound, 2f (2,6-bis(4-nitro-benzylidene)-4-hydroxy-cyclohexanone), was selected for further development and conjugated to PEG5000 to improve water solubility with the aim to start in vivo studies.

Uno screening, effettuato su cellule tumorali esprimenti una forma mutata di caspasi-9 con una piccola libreria di 57 composti inseriti nel "Challenged set" del “Developmental Therapeutics Program” (National Cancer Institute), ha portato alla identificazione di due molecole capaci di attivare un pathway apoptotico indipendente dall’apoptosoma: il chetosolfone G5 e l’analogo F6.
G5 e F6 sono strutturalmente caratterizzati da un sistema coniugato α,β-insaturo e dalla presenza di due Cβ elettrofili, stericamente non ingombrati, una caratteristica che conferisce a questi composti la capacità di inibire le isopeptidasi dell'ubiquitina (DUBs).
L’attività del farmacoforo 1,5-diariliden-3-oxo-1,4-pentadienile sarebbe da attribuire alla presenza dei due atomi di carbonio β fortemente elettrofili che conferiscono a queste molecole un’elevata e selettiva reattività verso i tioli cellulari piuttosto che verso i gruppi ossidrilici o amminici, questo lascia supporre che questi composti potrebbero essere privi degli effetti genotossici associati all’uso degli attuali chemoterapici.
Il raggruppamento 1,5-diariliden-3-oxo-1,4-pentadienile è strettamente analogo alla struttura di un principio attivo naturale, la curcumina, pigmento di un intenso colore giallo-arancio, estratto dal rizoma di Curcuma Longa e noto già da tempo per le sue numerose attività biologiche, quali: antiflogistica, antiossidante, antivirale e soprattutto una considerevole attività antitumorale, attribuibile secondo alcuni studi all'inibizione della crescita cellulare, all’inibizione dell’angiogenesi e all'induzione dell'apoptosi.
Il lavoro di dottorato, che viene qui presentato, è stato focalizzato sullo studio della sintesi e dell’ attività come attivatori della apoptosi in cellule neoplastiche di una piccola libreria di bis-arilidene-cicloalcanoni, simmetrici e asimmetrici, e mono-ariliden-cicloalcanoni analoghi di G5, al fine di ottenere una maggiore citotossictà e indagare le relazioni struttura-attività..
Inoltre il composto 2f, dotato di buona attività citotossica, è stato successivamente scelto per ulteriori sviluppi e coniugato al PEG5000 con lo scopo di aumentarne la solubilità in acqua e intraprendere gli studi in vivo.
Ciclo di dottorato: XXII Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE E TECNOLOGIE CHIMICHE E FARMACEUTICHE
Description: 
2008/2009
Keywords: arylidencycloalkanones
apoptosis
glioma
Language: en
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: CHIM/06 CHIMICA ORGANICA
NBN: urn:nbn:it:units-8870
Appears in Collections:Scienze chimiche

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