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Title: Post-translational modifications of high mobility group a (HMGA) proteins in neoplastic transformation
Other Titles: modificazioni post-traduzionali delle proteine HMGA nella trasformazione neoplastica
Authors: Zammitti, Salvina
Supervisore/Tutore: Manfioletti, Guidalberto
Cosupervisore: Sgarra, Riccardo
Issue Date: 19-Apr-2010
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Le proteine HMG (High Mobility Group) sono la famiglia più ampiamente e meglio caratterizata fra le proteine cromosomiche non istoniche. Esse sono raggruppate in tre sottofamiglie: HMGA, HMGB ed HMGN. Ciascuna sottofamiglia è caraterizzata da una sequenza o motivo funzionale attraverso il quale sono capaci di legarsi a specifiche strutture sul DNA o sulla cromatina. La famiglia HMGA di mammifero consiste di due geni funzionali: HMGA1 and HMGA2. Lo splicing alternativo del trascritto del gene HMGA1 dà origine alle proteine HMGA1a ed HMGA1b. La proteina HMGA2 è codificata dall’altro gene. Le proteine HMGA partecipano a specifiche interazioni proteina-DNA e proteina-proteina inducendo sia cambiamenti strutturali della cromatina che la formazione di complessi macromolecolari su regioni promotrici//enhancer di diversi geni. Pertanto esse sono descritte come fattori archietturali della trascrizione. Grazie alla loro multifunzionalità, ese partecipano a diversi processi biologici quali l’integrazione virale, l’embriogenesi e la differenziazione, l’apoptosi, la senescenza, la trasformazione neoplastica ed il riparo del DNA. La caratteristica di proteine oncofetali attribuita alle HMGA prende origine dal fatto che esse sono (i) altamente espresse durante l’embriogenesi, (ii) assenti o espresse a bassi livelli nei tessuti adulti e (iii) altamente riespresse nelle cellule trasformate. Queste proteine sono, tra le proteine nucleari, quelle più soggette a modificazioni post-traduzionali e le loro attività sono modulate da una ampia varietà di modificazioni post-traduzionali. In questo lavoro di tesi, grazie all’uso di linee cellulari di cancro mammario in cui è stata indotta la reversione del fenotipo neoplastico tramite trattamento farmacologico e successive analisi di spettrometria di massa, si è ricercata una connessione tra le modificazioni post-traduzionali delle HMGA ed il processo di trasformazione neoplastica. Inoltre, grazie ad una nuova strategia in vitro sviluppata nel nostro laboratorio per l’identificazione di partner molecolari delle proteine HMGA, si è dimostrato che la proteina HMGA1a si associa con la proteina Ku70, che è un fattore chiave coinvolto nel riparo delle rotture al doppio filamento di DNA attraverso il “non-homologous end joining”. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono che l’inibizione del riparo del DNA da parte delle HMGA posa contribuire alle instabilità genetiche e cromosomiche comunemente ritrovate nelle celle cancerose. Perciò, si è ricercata una relazione funzionale tra le proteine HMGA e le proteine chiave nel meccanismo di riparo del DNA attraverso “non-homologous end joining”, focalizzando l’attenzione in particolare sulla proteina DNA-PK (DNA-dependent protein kinase), che ha una funzione regolatrice chiave in questo processo.
Ciclo di dottorato: XXII Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN BIOMEDICINA MOLECOLARE
Description: 2008/2009
Keywords: neoplastic transformation
post-translational modifications
breast cancer
DNA repair
HMGA
Language: en
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: BIO/10 BIOCHIMICA
NBN: urn:nbn:it:units-8913
Appears in Collections:Scienze biologiche

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