Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/3662
Title: Regolazione monoaminergica della neurogenesi ippocampale adulta e dell' apprendimento spaziale
Authors: Coradazzi, Marino
Keywords: NoradrenalinaNeurogenesiApprendimento e MemoriaAcetilcolinaRattoLocus coeruleusIppocampoNoradrenalinaNeurogenesiFunzione CognitivaIppocampoRatto
Issue Date: 16-Mar-2010
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: I neuroni del Locus Coeruleus (LC) sono la principale fonte di innervazione noradrenergica del sistema nervoso centrale. Le fibre ascendenti innervano principalmente l’ippocampo e la neocorteccia mentre quelle discendenti innervano diffusamente tutti i livelli del midollo spinale. Le fibre discendenti determinano un aumento tonico dell’eccitabilità motoneuronale da un lato e la regolazione delle afferenze sensoriali dall’altra. Le fibre ascendenti sembrano invece essere coinvolte in diversi processi, dalla regolazione dell’attività cardiovascolare e respiratoria alla regolazione di anche complesse come quelle cognitive. Nel corso degli ultimi decenni le funzioni del sistema noradrenergico sono state investigate attraverso approcci di lesone mediante neurotossine. Tuttavia nessuna di esse si è dimostrata selettiva per i neuroni noradrenergci. La recente introduzione dell’immunotossina anti-DBH-saporin (αDBHsap), che nel ratto adulto è stata vista indurre deplezioni pressoché complete e selettive dei neuroni noradrenergici del LC, ha rappresentato un utile strumento per lo studio di tale sistema. Nella presente serie di esperimenti si è voluto testare l’efficacia e la selettività della lesione mediante αDBHsap in animali immaturi. Ciò per osservare gli effetti della rimozione di questi neuroni in un sistema ancora in via di sviluppo, e quindi caratterizzato da una notevole plasticità intrinseca, e per esplorare il possibile ruolo del sistema noradrenergico nello sviluppo delle abilità cognitive. Negli studi iniziali sono stati valutati gli effetti della somministrazione intracerebroventricolare di dosi crescenti di αDBHsap ad animali nei primi giorni dopo la nascita. Si è osservato come la tossina, anche a dosi molto elevate, non abbia effetti su altri tipi neuronali (es. colinergici, adrenergici, serotoninergici e dopaminergici), e venga generalmente ben tollerata dagli animali. La lesione comunque porta ad una riduzione marcata e dose dipendente dell’innervazione noradrenergica sia nelle strutture superiori sia nel midollo spinale. Alla dose ottimale (0.5μg), questa riduzione dell’innervazione è pressoché totale, e rimane invariata fino a 40 settimane post-lesione. In contrasto, dosi più basse della tossina (0.25 µg) determinavano deplezioni più modeste a 5 settimane che apparivano recuperare siignificativamente nel lungo termine. Sono stati infatti osservati marcati fenomeni di sprouting assonale nelle fibre noradrenergiche discendenti tali da ripristinare quasi interamente l’innervazione noradrenergica spinale . In uno studio parallelo, lo stesso approccio di lesione è stato impiegato per investigare il contributo noradrenergico allo sviluppo delle abilità cognitive. Utilizzando test di apprendimento e memoria spaziali, quali il Morris Water Maze ed il Radial Arm Water Maze per valutare le funzioni di Reference e Working Memory in gruppi di controllo e di lesionati, sono stati osservati chiari deficit nella memoria di lavoro (Working Memory), mentre gli iniziali deficit di acquisizione nel reference memory test si risolvevano con l’addestramento. Deficit simili, anche se meno marcati, venivano osservati anche in animali con lesioni somministrate in età adulta. In un altro studio si è voluto anche investigare la possibilità di interazioni funzionali tra il sistema noradrenergico ed il sistema colinergico ascendente, anch’esso fortemente implicato nei processi di apprendimento e memoria. Come atteso, lesionando simultaneamente i due sistemi neurotrasmettitoriali in animali neonati si ottenevano deficit di memoria spaziale superiori a quelli ottenibili lesionando ciascun sistema separatamente. Ciò indica un’importante interazione tra il sistema noradrenergico e quello colinergico nella regolazione delle abilità cognitive e del loro sviluppo. Strettamente correlato ai processi di apprendimento e memoria è anche il processo di formazione di nuovi neuroni nel giro dentato dell’ippocampo. Tale possibilità è stata investigata in animali con lesione singola e/o doppia. I risultati non hanno rivelato differenze tra i gruppi nel numero totale dei neuroni in grado di sopravvivere per 3 settimane post-lesione. Tuttavia è stata osservata una una significativa eterogeneità nei pattern di presentazione cellulare dell’immunoreattivita per la Bromo-Deossiuridina. Alla localizzazione prevalentemente nucleare nei soggetti di controllo, si contrapponeva quella nucleare puntiforme o citoplasmatica nei soggetti sottoposti a lesione noradrenergica e/o colinergica neonatale. Il modello di deplezione noradrenergica neonatale, è stato inoltre utilizzato per valutare le capacità di sopravvivenza, sviluppo ed integrazione di precursori neuronali noradrenergici dopo impianto nel midollo spinale deafferentato. I risultati hanno mostrato una notevole capacità dei neuroblasti impiantati di ristabilire quasi completamente l’innervazione noradrenergica nelle regioni terminali deplete, con un grado di accuratezza superiore a quello riportato in precedenza dopo trapianto in soggetti adulti lesionati con altre procedure. Nel loro complesso, i risultati della presente tesi mettono in evidenza la grande importanza funzionale del sistema noradrenergico, in grado di regolare attività funzionalmente ed anatomicamente differenti. La possibilità di rimuovere selettivamente tale sistema, diversificando l’efficacia della deafferentazione risultante, rendo inoltre l’approccio di lesione immunotossica neonatale particolarmente indicato per studi mirati all’analisi delle potenzialità plastiche del sistema noradrenergico in via di sviluppo e anche per investigare la possibilità di restituzione funzionale dopo impianto di precursori noradrenergici.
Description: 2008/2009
URI: http://hdl.handle.net/10077/3662
NBN: urn:nbn:it:units-8826
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