Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/7351
Title: Pathophysiological processes and possible therapeutical strategies in neurodegeneration models. Clinical and basic studies
Other Titles: Processi fisiopatologici e possibili strategie terapeutiche nella neurodegenerazione. Studi clinici e di base.
Authors: Cattaruzza, Tatiana
Supervisore/Tutore: Pizzolato, Gilberto
Issue Date: 15-Mar-2011
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: 
Study background: Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s Disease (PD) represent the
most frequent clinical expressions of neurodegeneration.
Great genetic heterogeneity characterizes neurodegenerative diseases: there are
cases with Mendelian transmission and complete penetrance, and others in which
genetics predispose to greater disease susceptibility. In this scenery, the influence of
environmental factors plays a fundamental role in contributing to disease development.
The increasing focus on genetic etiology of diseases over the past 20 years has
resulted in a significant body of knowledge for neurological pathologies, providing great
insight not only into the role of genetics in sporadic PD, but also into the molecular
pathways and disease mechanisms involved in the pathogenesis.
AD wise, positional cloning led to the identification of rare, disease-causing
mutations in APP, PSEN1, and PSEN2 responsible for early-onset familial AD, followed
by the discovery of APOE as the single most important risk factor for late-onset AD. It is
however interesting how during the course of only three years, genome-wide association
studies (GWAS) in AD have yielded more reproducible, consistent and thus likely more
relevant findings than three decades of candidate-gene-driven research. Recent GWAS
have delivered several additional AD susceptibility loci that are common in the general
population, but exert only very small risk effects. As a result, a large proportion of the
heritability of AD continues to remain unexplained by the currently known disease genes.
Project 1: Genome-wise association study - Genetic Park Project Friuli Venezia Giulia
The first study, whose core is the whole genome analysis, involves all inhabitants
of six isolated populations of Friuli Venezia-Giulia.
Potentially, it offers a powerful opportunity for evaluating and understanding the
relative contribution of genes and environment in the development of complex or
multifactorial diseases, including AD. Research performed in isolated populations might
offer unique information, thanks to favourable characteristics such as reduced genetic
heterogeneity secondary to “founder effect” and endogamia, and greater environmental
uniformity, as compared with large continental populations.
This study can be subdivided into three phases: 1) data collection of possible risk
factors, family recurrence and personal history of cognitive impairment; 2) brief
neurological and neuropsychological screening, aiming at identification of possible AD
cases (NINDS-ADRDA criteria); 3) blood collection and genome analysis in the group of
subjects with clinical suspicion of AD with/without cerebrovascular disease.
Epidemiological data analysis evidenced greater dementia prevalence in isolated
populations if compared to prevalence in Italian population (9% versus 5%, in people
>65 years). After whole genome analysis and comparisons of genetic data of healthy
and affected subjects, possible correlations between dementia and some specific risk
factors (low education, atrial fibrillation and diabetes) have been found.
Finally, Genome Wise Association Study found a really interesting gene
differently expressed in demented patients: PTPRD gene on chromosome 9, that is
already know to play an important role in Long Term Potentiation mechanisms in mice.
To our knowledge, this is the first report of possible PTPRD involvement in humans with
cognitive decline, and the first from GWAS to be somehow not related to A! hypothesis.
Project 2: Gene expression profiling in de novo Parkinson’s Disease patients
This study intends to analyze gene expression profiling in patients with a clinical
diagnosis of PD, confirmed by DaTSCAN, naïve from any specific therapy, in order to
find out potential biomarkers for PD, easily detectable in peripheral blood through noninvasive
methods, and possibly allowing a pre-clinical diagnosis.
We performed a transcriptome-wide scan in 40 idiopatic PD patients, looking for
molecular processes alteration in their blood cells, and comparing the results with those
of 20 healthy controls, matched for age, sex and environmental factors.
After clinical diagnosis and instrumental confirmation of PD, the experimental
design includes RNA isolation from venous whole blood, microarray analysis, data
processing, Real-Time PCR, functional classification process.
According to preliminary results of gene expression profiling in PD patients, some
specific pathways seem to be related to PD pathological processes, in particular:
hypoxia, axonal guidance, calcium signaling, inflammation, diabetes, glycosphingolipid
metabolism, neurotransmitters pathways, neurodegenerative diseases.
Further studies and replication of these findings are obviously mandatory for their
validation, but we think this could be a starting point for understanding
physiopathological mechanisms and developing new therapeutical strategies in PD.
"

Background: La malattia di Alzheimer (AD) e la malattia di Parkinson (PD)
rappresentano le piu’ frequenti espressioni cliniche di neurodegenerazione.
Le patologie neurodegenerative si caratterizzano per un’importante eterogeneita’
genetica: esistono casi a trasmissione mendeliana e penetranza completa, ed altri in cui
la componente genetica predispone ad una maggiore suscettibilita’ alla malattia. In
questo scenario, l’influenza dei fattori ambientali gioca un ruolo fondamentale,
contribuendo allo sviluppo della malattia.
Il crescente interesse sulla componente genetica delle malattie negli ultimi 20
anni ha comportato ad un aumento delle conoscenze circa le patologie neurologiche,
aprendo nuove prospettive nell’ambito dei meccanismi patogenetici molecolari (es.PD
idiopatico).
Per quanto concerne l’AD, i metodi di “positional cloning” hanno portato
all’identificazione di rare mutazioni nei geni APP, PSEN1, and PSEN2, responsabili di
forme familiari ad esordio giovanile di AD. e successivamente alla scoperta dell’APOE
quale principale fattore di rischio per AD ad esordio tardivo.
E’ tuttavia molto interessante notare come durante il corso di soli tre anni, gli
studi di genome-wide association (GWAS) nell’AD abbiamo portato a risultati coerenti e
probabilmente più rilevanti rispetto a 10 anni di ricerca fondata sui geni candidati.
Recenti studi GWAS hanno portato alla scoperta di loci aggiuntivi di suscettibilità’
all’AD, molto frequenti nella popolazione generale, ma on solo un modesto effetto sul
rischio di malattia. Di conseguenza, un’ampia proporzione di AD “ereditario” continua a
rimanere inspiegato dai geni a ora noti.
Progetto 1: Genome-wise association study – Progetto Parco Genetico Friuli Venezia
Giulia
Il primo studio, il cui nucleo è l’analisi dell’intero genoma, coinvolge gli abitanti di
sei popolazioni isolate del Friuli Venezia - Giulia.
Potenzialmente, fornisce una consistente opportunità’ di valutare e comprendere
il contributo di geni ed ambiente nello sviluppo delle patologie complesse o multifattoriali,
AD incluso; la ricerca svolta nell’ambito delle popolazioni isolate può infatti offrire
informazioni uniche, grazie alla ridotta eterogeneità genetica secondaria all’”effetto
fondatore” e all’endogamia, e ad una maggiore uniformità ambientale, rispetto alle vaste
popolazioni continentali.
Questo studio può essere suddiviso in tre fasi: 1) raccolta di informazioni circa
possibili fattori di rischio, familiarità e storia personale di disturbo cognitivo; 2) breve
screening neurologico e neuropsicologico, con l’obiettivo di identificare possibili casi di
AD (criteri NINDS-ADRDA); 3) prelievo ematico e analisi genomica nel gruppo di
soggetti con sospetto clinico di AD con/senza malattia cerebrovascolare.
L’analisi dei dati epidemiologici ha evidenziato una maggiore prevalenza di
demenza negli isolati, rispetto alla prevalenza nella popolazione italiana (9% versus 5%,
in soggetti >65 anni); dall’analisi dell’intero genoma e dal confronto fra soggetti sani ed
ammalati, e’ stata trovata un possibile correlazione fra demenza ed alcuni fattori di
rischio (bassa scolarità, fibrillazione atriale, diabete).
Infine, GWAS ha evidenziato un gene particolarmente interessante,
differentemente espresso nei soggetti con demenza: il gene PTPRD sul cromosoma 9,
già noto per avere un ruolo importante nei meccanismi di Long Term Potentiation nei
topi. Ci risulta che questo sia il primo riscontro di un possibile coinvolgimento del gene
PTPRD in soggetti con deterioramento cognitivo, ed il primo proveniente da GWAS in
qualche modo no correlato all’ipotesi dell’amiloide.
Progetto 2: Profilo di espressione genica in pazienti con malattia di Parkinson de novo
Questo studio intende analizzare il profilo di espressione genica in pazienti con
diagnosi clinica di PD, confermata dal DaTSCAN, naïve da terapia specifica; lo scopo di
e’ l’individuazione di potenziali biomarkers per PD, facilmente identificabili nel sangue
periferico attraverso metodiche non invasive, e possibilmente utili per la diagnosi preclinica.
E’ stata quindi eseguita un’analisi genomica in 40 soggetti affetti da PD
idiopatico, con lo scopo di trovare alterazioni molecolari nelle cellule del sangue
periferico, e paragonare i risultati ottenuti con quelli di 20 soggetti di controllo sani,
paragonabili per sesso, età e fattori ambientali.
Dopo la diagnosi clinica e la conferma strumentale di PD, il disegno sperimentale
include l’estrazione del RNA da un prelievo di sangue venoso periferico, analisi
mediante microarrays, elaborazione dei dati, Real-Time PCR, e procedimento di
classificazione funzionale.
Secondo i risultati preliminari dei profili di espressione genica, alcune specifiche
pathways sembrano essere correlate al processo patologico nel PD, in particolare
ipossia, orientamento assonale, segnale Ca-mediato, infiammazione, diabete,
metabolismo glicosfingolipidico, pathways neurotrasmettitoriali e patologie
neurodegenerative.
Ulteriori studi e la replicazione dei risultati sono ovviamente indispensabili per la
loro validazione, ma riteniamo che questo sia un buon punto di partenza per
comprendere i meccanismi fisiopatologici e sviluppare nuove strategie terapeutiche nel
PD.
"
Ciclo di dottorato: XXIII Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN NEUROSCIENZE E SCIENZE COGNITIVE
Description: 
2009/2010
Keywords: dementia
GWAS
isolated populations
Parkinson
microarray
biomarker
Language: en
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: MED/26 NEUROLOGIA
NBN: urn:nbn:it:units-8995
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