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Title: Mutazioni di LRBA causano immunodeficienza e autoimmunità: Studio genetico-funzionale di un nuovo gene-malattia
Other Titles: Deleterious Mutations in LRBA Are Associated with a Syndrome of Immune Deficiency and Autoimmunity
Authors: Tampella, Giacomo
Supervisore/Tutore: Plebani, Alessandro
Issue Date: 9-Apr-2013
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Nello studio delle immunodeficienze primarie, la genetica e l’eziologia dell’Ipogammaglobulinemia e dell’Immunodeficienza Comune Variabile non è stata ancora completamente descritta. Lo scopo di questa tesi sperimentale, è stato quello di utilizzare un approccio posizionale per la ricerca di nuove mutazioni causative in individui affetti da una severa immunodeficienza umorale con manifestazioni autoimmuni. Utilizzando un approccio posizionale, tramite analisi di linkage e sequenziamento genico, si è individuato un genotipo condiviso da 4 su 16 famiglie analizzate. All’interno di queste famiglie, le generazioni affette originavano da matrimoni consanguinei, e il dato ricavato dall’analisi mostrava un intervallo di linkage sul cromosoma 4q, che ha permesso di individuare possibili geni causa malattia. Il sequenziamento genico dei geni candidati ha evidenziato che gli individui affetti possedevano distinte mutazioni in omozigosi per il gene Lipopolysaccharide Responsive Beige-like Anchor protein (LRBA). Tutte le mutazioni individuate segregavano con la malattia all’interno delle famiglie analizzate, poiché gli individui omozigoti mostravano Ipogammaglobulinemia e autoimmunità, rispetto agli individui eterozigoti che si presentavano sani. Tali mutazioni erano assenti nei controlli sani presi in analisi. I dati presenti in letteratura mostravano che il gene LRBA è over espresso in cellule cancerose, suggerendo che tale proteina possa agire come regolatore positivo di sopravvivenza cellulare, promovendo la proliferazione e prevenendo l’apoptosi [51]. I nostri dati sperimentali hanno evidenziato che i pazienti affetti con mutazioni in omozigosi di LRBA mostravano severi difetti nello sviluppo e attivazione delle cellule B, associati ad aumentata autofagia cellulare. Allo stesso modo, le linee cellulari derivate dalle cellule B degli individui affetti si presentavano con un’aumentata suscettibilità a fenomeni apoptotici. Abbiamo quindi identificato in LRBA un nuovo gene malattia, le cui mutazioni sono causa d’immunodeficienza e determinano il fenotipo clinico dei pazienti affetti da Ipogammaglobulinemia e autoimmunità.
Most autosomal genetic causes of childhood-onset hypogammaglobulinemia are currently not well understood. Most affected individuals are simplex cases, but both autosomal-dominant and autosomal-recessive inheritance have been described. We performed genetic linkage analysis in consanguineous families affected by hypogammaglobulinemia. Four consanguineous families with childhood-onset humoral immune deficiency and features of autoimmunity shared genotype evidence for a linkage interval on chromosome 4q. Sequencing of positional candidate genes revealed that in each family, affected individuals had a distinct homozygous mutation in LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). All LRBA mutations segregated with the disease because homozygous individuals showed hypogammaglobulinemia and autoimmunity, whereas heterozygous individuals were healthy. These mutations were absent in healthy controls. Individuals with homozygous LRBA mutations had no LRBA, had disturbed B cell development, defective in vitro B cell activation, plasmablast formation, and immunoglobulin secretion, and had low proliferative responses. We conclude that mutations in LRBA cause an immune deficiency characterized by defects in B cell activation and autophagy and by susceptibility to apoptosis, all of which are associated with a clinical phenotype of hypogammaglobulinemia and autoimmunity.
Ciclo di dottorato: XXV Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE DELLA RIPRODUZIONE - indirizzo GENETICO MOLECOLARE
Description: 2011/2012
Keywords: LRBA
Immunodeficienza comune variabile
Immunità
identificazione di geni malattia
LIPOPOLYSACCHARIDE RESPONSIVE BEIGE-LIKE ANCHOR PROTEIN
Language: it
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: MED/03 GENETICA MEDICA
NBN: urn:nbn:it:units-9972
Appears in Collections:Scienze mediche

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