Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10077/9503
Title: Innovative systems for drug delivery: pharmacokinetic and technological aspects
Other Titles: Sistemi terapeutici innovativi per uso orale: aspetti tecnologici e farmacocinetici
Authors: Hasa, Dritan
Supervisore/Tutore: Voinovich, Dario
Grassi, Mario
Issue Date: 23-Apr-2013
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: Nowadays, the main objective of pharmaceutical companies is to develop innovative oral dosage forms for both prolonged and immediate drug releases. In fact, oral delivery has the peculiar advantage of being highly versatile dosage-wise. However, actives suffering from low oral bioavailability may not always be administered by using traditional dosage forms or common controlled release devices, due to the bioavailability’s strict dependence on both drug solubility in gastrointestinal fluids and on drug permeability through the cellular membranes. Recently, both conventional and modified release oral dosage forms have been developed by applying innovative technologies such as a) melt extrusion, and b) solid-state mechanochemistry. a) Melt extrusion Melt extrusion is a viable technology since it allows the production of a final dosage form having the desired shape and dimension. This is achieved by means of suitable thermoplastic polymeric carriers or by using non-polymeric carriers capable of softening or melting during the process. The loaded drug can be dissolved or dispersed in both crystalline and amorphous forms. Despite the efforts of the scientific community, this process still requires an adequate technology transfer, due to the high number of physical, chemical, physicochemical, mechanical and pharmacokinetics variables influencing the melt extruded product. In this context, the first part of the thesis (Chapter 2) presents an innovative contribution, i.e., the production of unconventional melt helical shaped extrudates with a ram extruder. These extrudates, based on mixtures of microcrystalline wax and theophylline, were characterized in terms of morphology (by Scanning Electron Microscopy (SEM)), of in vitro dissolution, of solid- state (by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC) and X-Ray Powder Diffraction (XRPD)) and by checking the presence of the drug on the surface (by Photoelectron Spectroscopy (XPS)). Finally, an ad hoc in vitro-vivo modeling, suitably describing, and predicting the drug release and absorption from such kind of systems, was designed. b) Mechanochemistry Mechanochemical activation has been successfully employed to ameliorate the oral performance of drugs having scarce solubility, and therefore, low bioavailability. Through this solvent-free solid-state process, drug-carrier composites containing the drug in a highly available form are obtained thanks to the modification of its physicochemical properties (e.g. in an amorphous or nanocrystalline drug). This is the objective of the first part of Chapter 3, where mechanochemical process has been applied to improve dissolution performance, and therefore, absorption, of two scarcely soluble highly crystalline actives, namely, vinpocetine and vincamine. The drugs were subjected to mechochemical treatment in a lab scale planetary mill, using crosslinked polyvinylpyrrolidone as a carrier for vinpocetine, and sodium crosscarmellose or crosslinked polyvinylpyrrolidone as carriers for vincamine. These studies demonstrated the suitability of these materials to the mechanochemical process, the influence of these carriers on the disruption of the crystalline lattice, and the positive influence of the carriers on the dissolution performances and in vivo absorption. The drug-carrier coground composites were then characterized by means of transmission electron microscopy (TEM), solid-state nuclear magnetic resonance (SSNMR), DSC, PXRD, and Raman spectroscopy/imaging. A second possibility of application of the mechanochemical process is the mechanochemical synthesis: this is the focus of the second part of Chapter 3, where the mechanochemical synthesis is employed, under suitable experimental conditions, to promote the solid-state salification of both vinpocetine and vincamine. Citric acid was selected as a reagent, while crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium cross carmellose were chosen as fillers and process adjuvants in the case of vinpocetine and vincamine, respectively. In both cases, several cogrounds (differing from one another in terms of grinding time, active–to-citric acid molar ratio, presence, or absence of the filler) were prepared. This way, by means of a proper experimental design, the influence of the above mentioned formulation and process variables were studied. XPS and high-resolution TEM were used to obtain qualitative and quantitative information about the produced salt forms and to get some insight into the salification mechanism.
Oggi, l’obiettivo principale dell’industria farmaceutica consiste nel progettare forme farmaceutiche innovative convenzionali a rilascio immediato e/o protratto, adatte per uso orale, poiché i vantaggi di questo tipo di somministrazione consistono nella versatilità del dosaggio. Tuttavia, questa strategia fallisce quando si trattano principi attivi con una bassa biodisponibilità e che quindi non possono essere somministrati in forma classica, o con i normali metodi di rilascio controllato; dove la stessa biodisponibilità è legata a parametri chiave, tra cui la solubilità del farmaco nei fluidi gastrointestinali e la sua permeabilità attraverso le membrane cellulari. Con lo scopo di migliorare sia la biodisponibilità dei principi attivi poco solubili, che di ottenere forme a rilascio controllato, recentemente, l’applicazione di tecnologie innovative, quali l’estrusione per fusione e l’attivazione meccanochimica allo stato solido, hanno permesso la realizzazione di diverse forme farmaceutiche orali convenzionali e quelle non convenzionali. L’estrusione per fusione è un processo vantaggioso perché, utilizzando opportuni leganti basso-fondenti, consente la realizzazione di prodotti farmaceutici dotati di forma e dimensioni omogenee; tutto ciò è possibile poiché con l’estrusione si sfruttano sia la termoplasticità dei polimeri sia il rammollimento o la fusione dei carrier non polimerici, per dare origine a matrici all’interno delle quali il farmaco può esser disciolto, intrappolato o disperso sotto forma cristallina. Purtroppo, benché grandi sforzi siano stati intrapresi dalla comunità scientifica per il trasferimento tecnologico del suddetto processo, rimane ancora un compito parzialmente irrisolto a causa del numero elevato di variabili fisiche, chimiche, farmacocinetiche e meccaniche correlate al processo stesso. In correlazione a questo, la prima parte di tesi (Capitolo 2) ha valuto portare un contributo innovativo, dove la preparazione di forme farmaceutiche solide per uso orale ad azione protratta, consiste nella progettazione, formulazione e caratterizzazione di estrusi con una forma non convenzionale, cioè elicoidale, in un estrusore a pistone, composti da teofillina e cera microcristallina come agente matriciale. Gli estrusi ottenuti, sono stati in seguito caratterizzati in vitro, effettuando studi morfologici mediante microscopia elettronica a scansione (SEM), test di dissoluzione, studio dello stato solido utilizzando la calorimetria a scansione differenziale (DSC), la difrattometria a raggi X per polveri (XRPD), analisi del farmaco in superficie mediante spettroscopia di fotoemissione (XPS) e una modellizzazione in vitro-vivo, che si è dimostrata adeguata alla descrizione e alla previsione del meccanismo di rilascio e di assorbimento. Per ciò che concerne l’attivazione meccano-chimica allo stato solido, quest’ultima si basa su processi che consentono di migliorare le “performance” dei principi attivi, caratterizzati da una scarsa solubilità e quindi bassa biodisponibilità. Tale tecnologia consente, infatti, di realizzare la miglior combinazione tra un principio attivo e un materiale “trasportatore”, che permette la realizzazione di materiali compositi, così da aumentarne la biodisponibilità e quindi l’efficacia del prodotto. Nel processo non si utilizzano solventi (processo allo stato solido), ma vengono migliorate le proprietà chimico-fisiche, dove un principio attivo cristallino viene trasformato in amorfo e/o nanocristallo. Una prima applicazione della suddetta tecnologia è stata trattata nella prima parte del Capitolo 3, dove allo scopo di migliorare le performance dissolutive e conseguente assorbimento, due principi attivi cristallini poco solubili quali la vinpocetina e la vincamina sono stati sottoposti ad un processo di comacinazione, in un mulino planetario, in presenza del polivinilpirrolidone reticolato per la vinpocetina, mentre sia del polivinilpirrolidone reticolato che della sodiocarbossimetilcellulosa reticolata per la vincamina. Tale strategia ha permesso di riscontrare l’attitudine di tali materiali al processo di attivazione meccanochimica, l’influenza dei carrier sulla destrutturazione del reticolo cristallino nonché la positiva influenza dei due polimeri sulle proprietà dissolutive e sull’assorbimento per via orale. I compositi ottenuti sono stati caratterizzati mediante microscopia e trasmissione elettronica (TEM), spettroscopia di risonanza magnetica nucleare allo stato solido (SSNMR), DSC, XRPD, Raman spectroscopy/imaging. Una seconda possibile applicazione del processo meccanochimico, a cui viene introdotto il lettore nella seconda parte del Capitolo 3, è la sintesi meccano-chimica allo stato solido. In questo caso tale processo è stato impiegato al fine di promuovere mediante comacinazione in un molino planetario, in opportune condizioni sperimentali, la salificazione della vinpocetina e della vincamina usando quale reagente l’acido citrico. Veniva inoltre valutata la presenza in qualità di diluente adiuvante il polivinilpirrolidone reticolato nel caso della vinpocetina, e della sodio carbossimetilcellulosa per la vincamina. E’ stata preparata un’ampia serie di comacinati, in diverse condizioni sperimentali (differente durata della comacinazione, rapporto molare principio attivo/acido citrico, presenza assenza del diluente) e l’influenza di quest’ultime variabili sul processo di salificazione è stata stimata mediante opportuni design sperimentali, dove la spettroscopia di fotoemissione (XPS) e la microscopia a trasmissione elettronica ad alta risoluzione (HRTEM) hanno permesso di fornire non solo informazioni qualitative e quantitative sul prodotto salificato, ma anche quelle sul meccanismo della reazione di salificazione stessa.
Ciclo di dottorato: XXV Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE E TECNOLOGIE CHIMICHE E FARMACEUTICHE
Description: 2011/2012
Keywords: hot melt extrusion
mechanochemistry
sustained release
amorphous
salt formation
physicochemical characterization
solid state
bioavailability enhancement
mechanochemical activation
physical stability
Language: en
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: CHIM/09 FARMACEUTICO TECNOLOGICO APPLICATIVO
NBN: urn:nbn:it:units-11394
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