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Title: I pazienti con Sindrome di DiGeorge e delezione di Crkl mostrano una sbilanciata risposta proliferativa legata alla riduzione del fattore trascrizionale c-Fos
Authors: Giacomelli, Mauro Simone
Supervisore/Tutore: Decorti, Giuliana
Cosupervisore: Badolato, Raffaele
Issue Date: 17-Mar-2014
Publisher: Università degli studi di Trieste
Abstract: La sindrome di DiGeorge (o del22q11.2) è una immunodeficienza primitiva, avente una incidenza di 1 / 5000 nati vivi. Essa è causata da una delezione, in eterozigosi, di un tratto del braccio lungo del cromosoma 22, di circa 3 MB. La sindrome si accompagna a malformazioni cardiache e del tronco aortico, oltre che ad anomalie del volto e dell’arco palatino, con ipoplasia/aplasia del timo e delle paratiroidi. Oltre alle patologie cardiache gli individui affetti soffrono di tetania e convulsioni, dismorfismi facciali e immunodeficienze con infezioni ripetute sia batteriche che virali, in particolare alle vie aeree sia alte che basse. Spesso sono frequenti episodi di autoimmunità. In generale la sindrome mostra una ampia variabilità fenotipica, anche fra individui della stessa famiglia. Le basi delle alterazioni immunologiche di questa sindrome non sono ancora pienamente comprese e restano anzi assai vaghe. Fra le proteine delete vi è la proteina Crkl, una proteina appartenente alla più ampia famiglia degli adattatori Crk. Crkl prende parte ad importanti processi biologici quali chemotassi, adesione, apoptosi e proliferazione. Crkl è una proteina coinvolta infatti nel signaling di svariati fattori di crescita e citochine come SDF-1α, interferoni di tipo I, GM-CSF ed IL-2. Il nostro scopo è stato quello di comprendere se le alterazioni funzionali dei linfociti T, osservabili in questa sindrome, siano correlabili alla aplo-insufficienza di Crkl. Noi abbiamo analizzato, in un gruppo di pazienti affetti da del22q11.2 la proliferazione, l’apoptosi e l’espressione di vari markers di attivazione, nei linfociti T dopo stimolazione con IL-2 o dopo ingaggio del TCR. Successivamente abbiamo valutato i cambiamenti nei principali fattori chiave della proliferazione, quali le cicline, nonché l’andamento di fattori trascrizionali come c-Fos e stat5, in seguito ad attivazione dei linfociti T. Tutti i pazienti osservati presentavano una evidente riduzione della proteina totale Crkl, cosi come una marcata riduzione della sua forma fosforilata. La fosforilazione di Crkl è indotta principalmente da IL-2 la quale è il principale fattore proliferativo dei linfociti T. IL-2 modula anche l’espressione di Crkl sia a livello di proteina che a livello di mRNA. In aggiunta, in questi soggetti, la proliferazione dei linfociti T dopo triggering del TCR appare anch’essa ridotta, se comparata a soggetti sani di controllo. Noi abbiamo anche osservato un decremento della fosforilazione di stat5 sempre a carico dei linfociti T dei pazienti, dopo stimolazione con IL-2. Stat5 è peraltro noto formare complessi trascrizionali con Crkl i quali complessi sono attivi in sede nucleare nella espressione di geni bersaglio. La successiva analisi dell’andamento dei fattori chiave che regolano il processo proliferativo ha rivelato un decremento nei livelli del fattore trascrizionale c-Fos, facente parte del complesso trascrizionale AP-1 e un calo, variabile nei livelli, della ciclina D3. Questi risultati si sono anche confermati su linee Jurkat dopo silenziamento specifico di Crkl. In conclusione la diminuita proliferazione, benchè solo parziale, osservata nei linfociti T dei pazienti si accompagna a decrementati livelli di Crkl, e fosfo-Crkl con conseguente riduzione anche del fattore trascrizionale c-Fos, e della ciclina D3. Nonché ad una ridotta fosforilazione di stat5, dopo stimolo con IL-2. Il nostro dato suggerisce un ruolo potenziale, ancorché non unico, di Crkl e della sua aploinsufficienza nelle alterazioni funzionali dei linfociti Te in particolare nel deficit proliferativo, in pazienti affetti da del22q11.2.
Ciclo di dottorato: XXVI Ciclo
metadata.dc.subject.classification: SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE DELLA RIPRODUZIONE - indirizzo MEDICINA MATERNO INFANTILE PERINATOLOGIA
Description: 2012/2013
Keywords: Crkl
sindrome di DiGeorge
fattore trascrizionale c-Fos
proliferazione
T Cell Receptor
interleuchina 2
stat5
Language: it
Type: Doctoral Thesis
Settore scientifico-disciplinare: MED/03 GENETICA MEDICA
NBN: urn:nbn:it:units-12270
Appears in Collections:Scienze mediche

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